项目背景

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  前列腺特异性膜抗原，PSMA

  前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一II型跨膜糖蛋白，分子量约为100kDa。在侵袭型肿瘤的内皮细胞膜，前列腺肿瘤及其他多种肿瘤细胞膜上都存在PSMA过表达。68Ga-PSMA-11作为第一个FDA批准的PSMA阳性病变PET（正电子发射断层）扫描显像剂，显著地提高了癌细胞的检测水平。此化合物能更有效地帮助筛选PSMA靶向治疗的受益患者人群。FDA 最近批准的 177Lu-PSMA-617 确实证明了PSMA靶向放射药物治疗（RPT）针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者提供了令人满意的治疗效果。由于担心潜在的辐射毒性，第一代靶向PSMA放射药物治疗在晚期前列腺癌中的应用受到限制。由此可知，PSMA是一个值得进一步研究和开发诊疗靶点。

  1.S Boinapally. et al. (2021) Sci Rep. 11:7114

  2.U Hennrich.  et al. (2021) Pharmaceuticals (Basel). 14:713

  3.DP Petrylak. et al. (2019) Prostate. 76:604

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  生长抑素受体2（SSTR2）

  生长抑素2型受体（SSTR2）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，其在多种肿瘤中存在异常表达。经广泛证实，SSTR2在多种神经内分泌肿瘤（NETs）中过度表达。模拟天然SSTR2配体生长抑素的合成分子作为治疗诊断配对药物Netspot®（68Ga-DOTATATE）和Lutathera®（177Lu-DOTATATE)）已被成功研发和批准上市，可用于检测和治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。然而，Lutathera®的客观放射学响应率（ORR）仅为18%，且患者在接受Lutathera® 治疗发生疾病进展后几乎没有其他治疗选择。同时GEP-NETs患者仅占NET发生总数的一半，SSTR2也在小细胞肺癌（SCLC）和其他肿瘤类型中过度表达。针对SSTR2的放射疗法对这些癌症治疗已展现出一定疗效，但目前仍处于早期开发阶段。综上所述，针对SSTR2的放射治疗的改进及目前仍未被满足的临床需求仍然巨大。通过辐联科技开发的新型SSTR2靶向载体与α粒子225Ac相结合的疗法，将SSTR2靶向放射治疗的适应症从GEP-NETs扩展到其他NET亚型、SCLC及其他SSTR2阳性适应症，涵盖患者肿瘤SSTR2的表达水平为中度或低度，或对Lutathera®具有耐药性或难治性的情况。
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  神经降压素受体1型，NTSR1

  神经降压素受体1型 NTSR1也被称为NTR-1，全长由424个氨基酸组成，隶属于G 蛋白偶联受体（也称7TM受体），是最大和最重要的一类整合膜蛋白家族的统称 （Class A）。NSTR-1天然与神经降压素（NT）结合。神经降压素是一种全长由13个氨基酸组成的多肽，主要通过中枢神经系统和胃肠道分泌。NSTR-1对NT具有极高的亲和力。NT/NSTR-1复合物可通过G 蛋白信号传导调节多个通路，进而激活磷酸肌醇衍生的第二信使系统。下游信号传导则会激活蛋白激酶C，增强细胞内钙动员，从而导致癌症细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。此外，在多种癌症都存在NT/NSTR-1过表达，包括但不限于：胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等。体内实验证据表明，NT/NSTR-1 信号传导与肿瘤的生长有着密不可分的联系。

  1.S Nikolaou. et al. (2020) Cell Commun Signal. 18:68

  2.Zherui Wu. et al. (2013) Front Endocrinol (Lausanne). 3: 184

  3.N Christou. et al. (2020) Cell Death Dis. 11: 1027